О токсикологическом парадоксе

Токсикологический парадокс

Есть многое на свете, друг Горацио

Что неподвластно никакой оптимизации…

 

Часто вещи, кажущиеся самоочевидными, при сколько-нибудь пристальном рассмотрении оборачиваются странной загадкой. Некоторое время назад на такую вещь меня натолкнул простой вопрос: почему наркотические растения содержат наркотики?

Тут дело вот в чём. Изначально, нейротоксины растений (а все наркотические вещества в той или иной мере разрушают нервную систему) были эволюционным приспособлением, мешающим растительноядным животным (от улиток до коров) эти растения поедать. Однако все существующие модели наркомании основаны на механизме вознаграждения с устойчивой обратной связью. Т.е. потребление наркотика приводит к образованию нейро-метаболической структуры в нервной системе, которая стимулирует дальнейшее потребление наркотика. Если проще: потребление нейротоксинов растений с какого-то момента стало не предотвращать дальнейшее поедание этих растений, а стимулировать его посредством доставления положительных эмоций. Такая стимуляция в ходе эволюции встречается – когда, например, растение выигрывает от поедания плодов и дальнейшего рапространения травоядными содержащихся в плодах семян. В таких случаях в плодах появляются вещества, поощряющие поедание (сахара, фруктовые кислоты), но никоим образом для поедателя не токсичные: зачем уменьшать количество распространителей семян? В случае же с растительными наркотиками (опиаты, кокаин, тетрагидроканнабидиол, и т.п.) такого не происходит: все они для поедателя остаются токсичными, несмотря на формирования поощрительного механизма потребления.

Получаем парадокс: одни и те же вещества одновременно и поощряют поедание растения благодаря наркотическому эффекту, и предотвращают его благодаря токсическому.

На этом месте стоит сделать небольшое отступление, и описать господствующую (ну, или самую модную; причины такой моды – отдельный большой разговор, к данному тексту отношения не имеющий) модель формирования наркотической зависимости посредством мезолимбической допаминовой системы (mesolimbic dopamine system, MDS).

MDS состоит из допаминэргических нейронов (нейронов, использующих допамин в качестве медиатора), чьи аксоны идут из ventral tegmental area (VTA) в среднем мозге в nucleus accumbens (NAc) – структуру, расположенную в основании переднего мозга. Активность этих нейронов определяет концентрацию внеклеточного допамина в Nac. Этот допамин, в свою очередь, отвечает за передачу сигналов, кодирующих как неспецифическое удовольствие (генерируемое едой, питьём, сексом, и т.п.), так и специфическое (генерируемое при потреблении нейроактивных веществ). При этом, на самих допаминэргических нейронах MDS и на нейронах, регулирующих их работу, находятся места связывания практически всех известных нейроактивных соединений (см. иллюстрацию). Таким образом, MDS оказывается универсальной структурой мозга позвоночных, отвечающей за формирование положительных реакций и формирующей наркотическое привыкание.

Выяснилось, однако, что я вовсе не первый, кто задался этим вопросом в привязке к MDS. Теорий, объясняющих токсикологический парадокс, есть немало. Все они (ну, или те, которые я сумел найти) сводятся к следующим группам.

1. Теория «новизны воздействия». Основная идея: MDS эволюционно сформировалась для закрепления типов поведения, которые оказывались успешными с точки зрения добывания пищи; а впоследствии приобрела дизадаптивные свойства (провоцирование наркотического привыкания) при столкновении с недавно (в эволюционном смысле) появившимися растительными нейротоксинами. Проще говоря: MDS позвоночных не имела достаточно времени для эволюции.

Контраргументы:

Первое. Основными детоксифицирующими ферментами гетеротрофов являются гемопротеины семейства цитохром Р-450. Эти ферменты являются эволюционно чрезвычайно древними: они присутствуют не только у одноклеточных животных, но также у бактерий а архей; наиболее древние следы цитохрома Р-450 были найдены в отложениях возрастом около миллиарда лет.

Второе. Цитохромы Р-450 человека, отвечающие за нейтрализацию нейротоксинов, присутствуют во всех без исключения популяциях. Однако, если считать, что нейротоксины являются эволюционно недавно появившимся фактором, а ферменты этой группы имеются у человека с момента его появления как биологического рода, то в ходе эволюции без воздействия нейротоксинов у части популяций эти ферменты должны были исчезнуть благодаря генетическому дрейфу.

Третье. Коэффициент вариации отношения синонимических и несинонимических участков генов человека, кодирующих цитохромы Р-450, равен приблизительно 0.27. Такое малое значение говорит о стабилизирующем отборе на протяжении не менее пяти-шести тысяч поколений. С учётом того, что человек разумный оформился как вид примерно двести тысяч лет назад, воздействие на него нейротоксинов, в этом случае, никак нельзя считать «новым фактором».

Четвёртое. Было показано, что некоторые человеческие популяции являются специфически селектированными по признаку устойчивости к тем или иным растительным нейротоксинам. Причём такое приспособление хорошо коррелирует с экологическими особенностями местной флоры. Например, у жителей Турции и Афганистана наблюдается повышенная активность цитохромов группы 2D6, ответственных за метаболизм и детоксикацию опиатов. В то же время, согласно палеоботаническим данным, полуостров Малая Азия является родиной опийного мака; а Афганистан известен как территория массового экспортного производства опиатов со времён походов Александра Македонского. Такая специфическая приспособленность предполагает достаточно долгий период существования людей в условиях потребления нейротоксинов (в данном случае опиатов).

Теория «ложного позитивного сигнала». Согласно ей, психоактивные нейротоксины модифицируют негативный сенсорный сигнал так, что он принимается за позитивный, и именно такие сигналы стимулируют привыкание.

Контраргументы:

Первое. Нейротоксины, вызывающие привыкание, вместе с ощущением удовольствия вызывают и негативные ощущения, особенно у недавно вовлечённого потребителя. Примеры: 70-80% курильщиков начинают испытывать положительные вкусовые ощущения от табака не ранее, чем через 3-4 недели курения; широко известно, что каннабиноидные наркотики вызывают галлюцинации только со второго-тертьего приёма. Обобщая: наиболее массово потребляемые растительные нейротоксины всегда вызывают, кроме позитивных, также и негативные ощущения, т.е. вполне распознаются организмом как опасные вещества.

Второе. Если теория «ложного позитивного сигнала» верна, то наибольшее привыкание должны вызывать вещества, имеющие наиболее сильный наркотический эффект. Те, у которых соотношение эффектов наказание/поощрение наибольшее. К таким веществам относятся синтетические галлюциногены: неприятных вкусовых ощущений у них, обычно, нет вовсе, а «поощрительный» эффект куда сильнее, чем у природных веществ. Однако, как показало исследование наркомании в США, число потребителей героина, амфетаминов и ЛСД, вместе взятых (3.5%) гораздо ниже, чем число постоянных курильщиков табака (34%) и конопли (12%). Конечно, можно попытаться объяснить низкое потребление синтетических наркотиков сильным законодательным давлением на потребителей и распространителей; однако это никак не объясняет широкого распространения природных наркотиков типа конопли (напомню, исследование проводилось в США, а не в Нидерландах).

3. Теория «способов введения». Основной постулат: неверная интерпретация организмом сигналов, возникающих при приёме наркотиков, вызвана изменившимися в недавнем историческом прошлом способами их введения: наркотики стали вводить внутривенно, внутрибрюшинно, в формах, облегчающих преодоление гемато-энцефалического барьера, и т.п.

Контраргументы:

Наиболее в настоящее время популярные наркотические вещества – кофеин, никотин и каннабиноиды (см. предыдущую теорию) потребляются путём курения или с пищей – точно так же, как на протяжении всей предшествующей человеческой истории. Кроме того, техники потребления наркотиков (кокаина) типа температурной возгонки (т.н. «freebasing») или букального введения (на слизистую оболочку носоглотки) были известны ещё в доколумбовой Америке.

4. Теория «возросшей эффективности». Согласно ей, из-за значительно выросшей в результате применения новых агротехнических, селекционных и химических технологий силы воздействия наркотических веществ, человеческий организм не успел выработать соответствующих негативных безусловных рефлексов. Кроме того. Этому может способствовать долгая история развития человечества в «детоксифицированной» среде: человек в значительной мере животное плотоядное, кроме того, обладает специальными технологиями детоксификации (например, приготовление пищи на огне) – всё это уменьшало «фоновое» количество нейротоксинов в пище и, как следствие, препятствовало выработке защитных реакций.

Контраргументы:

Растения, употребляемые в пищу, подвергаются селекции по признаку наименьшей возможной токсичности; в то же время, растения, изначально выращиваемые для получения наркотиков, селектируются по признаку силы наркотического воздействия, а не по признаку наименьшей токсичности.

Некоторые дополнительные соображения, могущие объяснять токсикологический парадокс хотя бы частично.

·        MDS участвует не только в передаче сигналов удовольствия, но и в других типах деятельности нервной системы: формировании внимания, сложных сенсоромоторных реакций, переключении поведенческих программ, и т.п. Возможно, что воздействие наркотиков на эти функции помогает преодолевать негативные реакции, вызываемые их потреблением.

·        Специфические механизмы воздействия каждого отдельного вещества. Скажем, опийный мак вырабатывает опиаты, которые замещают эндорфины на их месте связывания с µ-опиодным рецептором; а табак вырабатывает никотин, который замещает ацетилхолин на ацетилхолиновых рецепторах. Говоря шире, наркотические вещества имеют крайне широкий спектр механизмов действия, нюансов формирования привыкания, и, как следствие, последствий потребления. Например, лабораторных животных гораздо легче приучить к самонаркотизации опиатами, чем никотином.

·        Активный поиск и потребление нейротоксинов можгут быть связаны с использованием именно их токсических эффектов, в ряде случаев полезных. Примеры: токсины конских бобов (Vicia faba) и кассавы убивают малярийного плазмодия; никотин в форме сульфата является одним из распространённых ветеринарных глистогонных.

 

В общем, судя по всему, на сегодняшний день универсального объяснения токсикологического парадокса не существует. В каждом отдельном случае (для каждого отдельного наркотика) его стоит объяснять специфической комбинацией факторов. Впрочем, это не значит, конечно, что такого универсального объяснения никогда не будет найдено.